科普 | 干细胞治疗的临床应用及存在问题
中国医药工业研究总院临床研究中心
干细胞研究是近年来生命科学领域的前沿和热点[1]，随着干细胞研究的不断深入，干细胞治疗也成功应用于一些疾病的治疗并取得了较好的效果，尤其是在自身免疫性疾病、关节软骨修复、糖尿病和退行性疾病等领域 [2]。
干细胞是一类具有自我更新能力和高度分化潜能的细胞，根据其发育阶段的不同又可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞主要来源于受精卵发育成囊胚过程的内层细胞团，而成体干细胞来源于成年动物或人体组织或器官，如间充质干细胞、造血干细胞、脂肪干细胞和神经干细胞等 [3-4]。干细胞治疗是将人自体或异体来源的干细胞，通过分离、体外培养和诱导分化等过程再植入人体从而实现对临床疾病的治疗。各国政府加大投入用于干细胞及其转化医学研究，期望干细胞研究能够产生革命性的可供临床应用的产品和疗法，为一些疑难复杂的疾病提供新的治疗策略，解决医学难题，实现巨大的社会效益和经济效益 [5]。近年来，干细胞疗法已经成为全球生命科学前沿最重视的研究领域之一。
干细胞概述
干细胞(stem cells，sc)是一类具有自我复制能力的多潜能细胞，在一定条件下，具有再生各种组织器官和人体的潜在功能，又称为“万用细胞”。根据发育阶段将其分为胚胎干细胞(embryonic stem cell，ES细胞)和成体干细胞(somatic stem oeu)2种。
干细胞治疗的临床应用
干细胞治疗是将健康的干细胞移植到患者或自己的体内，以达到修复病变细胞或重建功能正常的细胞和组织的目的。干细胞治疗是从根本上治疗疾病，目前在临床的应用主要有：按照国际疾病分类标准第 10 版（ICD-10）对干细胞临床研究方案涉及的疾病领域进行分类，以消化系统疾病和泌尿生殖系统疾病最多（各占 14.7%），再次为呼吸系统疾病（占10.7%），见图 1。干细胞临床研究的疾病种类主要包括溃疡性结肠炎、卵巢功能不全、骨关节炎、狼疮肾炎、银屑病、脊髓损伤和急性心梗等。
图1 干细胞临床研究备案项目专业分布图
国内外干细胞临床研究现状及趋势
干细胞临床研究国内外发展现状
由于干细胞研究及产业的广阔前景，欧美、韩国及日本等发达国家和地区均将干细胞研究提升为国家科技发展的重要战略，在干细胞的基础研究和临床应用方面投入了大量的研究经费，全球超过700家公司正在开展干细胞及转化医学相关的研究，我国政府也自上世纪90年代后期逐渐加大了干细胞研究的投入[6-7]。截至2019年底全世界在美国临床试验注册中心（clinicaltrials.gov）和世界卫生组织临床试验登记平台（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP）上登记的干细胞临床研究已经超过7000项，美国在全球范围内开展的干细胞临床研究数量最多，欧盟和中国的研究数量仅次于美国。使用 Innography 统计全球干细胞的专利情况，美国共申请5418件，居全球首位，中国和世界知识产权组织紧随其后，分别为4843件和4094件[8]。干细胞领域的基础和应用研究成果的数量也在逐年增加，在Web of science 的MEDLINE数据库中按照“stem cell”为主题词进行检索发现，2010 ~ 2019 年全球发表的干细胞研究相关文章数共计220675篇，其中我国发表的文章数量共计37522篇，占17.0%。2019年全球发表干细胞研究相关文章共25653篇，我国发表文章数为5994篇，占23.4%。全球范围及我国干细胞研究文章的数量均呈现逐年增加的趋势。
图2 PubMed 收录的干细胞研究相关文章年份分布
干细胞治疗药物国内外发展现状
在干细胞治疗药物方面，2009年欧盟批准了首个上市的干细胞治疗药物，随后美国、澳大利亚、韩国和加拿大相继有干细胞药物上市，截至目前全球已经批准了25种干细胞治疗药物（表1）。除了已上市产品外，截至目前已有较多干细胞治疗产品进入Ⅱ / Ⅲ期临床试验，预计未来 5 ~ 10 年还会有多个治疗疑难疾病的干细胞产品上市[9]。美国市场研究公司 Grand View Research 发布的干细胞市场规模分析报告显示（2019 ~ 2025 年），2018年全球干细胞市场规模约86.5亿美元，预计未来6年将以8.8%的复合年增长率增长。我国目前尚无已上市的干细胞治疗药物，但自2018年6月以来国家药品监督管理局重启干细胞疗法的临床注册申请，目前已有11款间充质干细胞新药注册申报获得受理，治疗的疾病包括 ：膝骨关节炎、糖尿病足溃疡、移植物抗宿主病、慢性牙周炎、缺血性卒中、难治性系统性红斑狼疮及类风湿关节炎。
表1 全球已批准的干细胞治疗药物
干细胞临床研究项目备案情况
截止2020年3月，全国有75项干细胞临床研究项目在国家医学研究登记备案信息系统登记，其中包括5项干细胞治疗新型冠状肺炎的临床研究项目。研究项目涉及的干细胞类型以成体干细胞为主，共计66项（88.0%），胚胎干细胞共 9 项（占12.0%）。成体干细胞临床研究项目中间充质干细胞 50 项（占75.8%），脂肪干细胞5项（占7.6%），神经干细胞4项（占6.1%），上皮干细胞3项（占 4.5%），骨髓干细胞2项（占3.0%），肺脏干细胞2项（占3.0%）。
图3 通过备案的干细胞临床研究机构省份分布
干细胞治疗存在的问题
干细胞用于临床治疗首先是有效，能够达到治疗疾病的效果。其次还要安全且对人体无毒副作用。但由于该技术操作难度比较大，而且潜伏着极大的生物安全和医疗隐患风险，仍需要引起广大医学工作者的重视。
4.1 干细胞分离提纯难度大
由于干细胞治疗技术对医护人员技术素质要求很高。其分离，浓缩、提纯、鉴定、检测、洗涤、冻存等复杂工序操作过程复杂，加上干细胞本身含量微小，难以直接进行分离纯化，而且细胞数量随年龄增长会出现降低，都在一定程度上增加了干细胞治疗的难度。
4.2 干细胞异常分化
胚胎干细胞的生长特性与肿瘤细胞极为相似，在应用之前必须解决和避免成瘤问题。目前最好的策略是把胚胎干细胞诱导分化为功能细胞或者某种细胞的前体细胞后再移植到体内，也可以提供设计自杀基因。当移植的胚胎干细胞向肿瘤发展时，自杀基因便发挥作用导致细胞死亡。
4.3 干细胞本身的遗传稳定性
理论上讲，细胞在体外传代或分裂过程中。随着基因的不断复制，甲基化与乙酰化都可能使基因在正常情况下就有可能发生突变。
4.4 免疫排斥
虽然干细胞表面的抗原表达很微弱，患者自身的免疫系统对这种未分化细胞的识别能力很低，但胚胎干细胞的抗原性还是可以其向成熟细胞的分化过程中逐渐表现出来。所以，即使是同种异体干细胞移植治疗也存在着排斥反应。
4.5 干细胞临床研究的伦理审查需要进一步加强
由于干细胞独特的生物学特性和治疗效果的不确定性，干细胞相关研究和临床应用的伦理审查备受关注。我国在干细胞临床研究的早期由于监管不到位、伦理审查不严，出现了一些干细胞临床应用的乱象。2015年8月《办法》出台后要求机构伦理委员会按照涉及人的生物医学研究伦理审查办法相关要求对干细胞临床研究进行独立的伦理审查，省级卫生计生行政部门与省级食品药品监管部门也加强了对机构的常态化监管，干细胞临床研究开始依法、依规和依程序开展[10]。建议监管部门能够尽快完善我国干细胞临床研究伦理审查 SOP，指导医疗机构规范开展干细胞临床研究。
4.6 干细胞临床研究人员的培训需要进一步强化
建议上级卫生行政部门要加强对机构的人员培训情况进行监管，把人员的培训情况作为督查的一项常态化指标，通过人员培训提高干细胞临床研究人员对我国干细胞临床研究政策、伦理要求、项目审查程序、质量管理和风险管控的认知。
4.7 干细胞临床研究的相关知识需要进一步普及
政府部门和媒体可通过多种媒介普及干细胞治疗的知识与医学常识，提高公众的鉴别能力，帮助公众充分认识干细胞临床研究的探索性与风险性，科学理性的对待干细胞治疗。同时还应加强对宣传媒介的监管，屏蔽非法广告，使媒体的宣传起到正确指导作用。
4.8 干细胞相关法律法规和标准体系需要进一步完善
我国目前的相关政策法规尚未能覆盖基础研究、产品研发到临床应用的全流程。一些国家还成立了相关的学术团体并制定了包括干细胞的获取和制备、受试者的选择、输入的途径、剂量与疗程和临床效果评价等全流程的标准和规范。我国政府和干细胞临床研究专家委员会也应尽快出台国内干细胞临床研究相关行业规范和标准，指导干细胞研究与临床应用[11]。
总 结
由于干细胞治疗在疾病治疗和再生医学领域具有广阔应用前景，干细胞临床试验已成为各国政府、科技和企业界高度关注和大力投入的重要研究发展领域。根据全球市场情报机构 Fior Markets 发布的新报告，2018 ~ 2025年全球细胞治疗技术市场的复合年增长率为16.81%，预计到2025年市场值将超过340亿美元。2019年年初美国FDA宣布了对未来细胞治疗的发展计划，FDA 预测到 2025年这一领域每年将有10 ~ 20款新药获得批准。中国的干细胞市场潜力巨大，很多难治性的疾病患病人数多，迫切需要新的、有效的治疗方法。我国目前已建立起多家产业化基地，形成了从基础研究到关键技术研发，再到产品研发及临床应用的贯穿产业链上下游的完整研究体系。但是，我国还需要进一步加快干细胞研究向临床成果转化的速度，近几年来国家和地方政策中多次提到在国家设立的自由贸易区内医疗机构可按有关规定开展干细胞临床前沿医疗技术研究，这些地区可利用政策优势先行先试，推动干细胞研究成果向临床应用转化。
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供稿 / 医学部 李梅
